白蛋白、淀粉和明膠與晶體液在危重患者容量復(fù)

目的：
       本綜述著重闡述危重癥患者液體復(fù)蘇中膠體或晶體溶液的使用。
研究結(jié)果：
       膠體的容量擴張效應(yīng)，在健康受試者中大于晶體；然而，在危重癥患者液體復(fù)蘇時，兩者的容量擴張效應(yīng)是相似的。這提示，隨著毛細(xì)血管滲透性的增加以及內(nèi)皮多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物的破壞，膠體的擴容效應(yīng)降低。最近，一個大型臨床試驗中發(fā)現(xiàn)危重癥患者外科手術(shù)后，應(yīng)用人工膠體導(dǎo)致了腎功能衰竭風(fēng)險增加。 一些實驗研究顯示即便毛細(xì)血管通透性受損時，白蛋白也能夠很好的維持血漿容量的擴張；另外，白蛋白的外滲低于羥乙基淀粉。
總結(jié)：
       液體治療應(yīng)根據(jù)患者的個體特點進(jìn)行調(diào)整。對于有潛在腎臟損傷風(fēng)險的患者，應(yīng)避免使用人工膠體。對于通透性可疑增加的危重患者，膠體的擴容效應(yīng)可能不優(yōu)于晶體。盡管有效性需要進(jìn)一步研究證實，白蛋白的損害似乎比人工膠體小。內(nèi)皮多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物層是調(diào)節(jié)血管內(nèi)液體分布的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。

關(guān)鍵點◆ 
       膠體的擴容效應(yīng)優(yōu)于晶體有賴于完整的內(nèi)皮多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物層，其在危重癥患者中可能遭到破壞。羥乙基淀粉的使用與腎損傷及凝血障礙的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，在這些并發(fā)癥高風(fēng)險的患者中應(yīng)避免使用。 盡管確切的臨床效益需要進(jìn)一步研究，目前的文獻(xiàn)支持“白蛋白損害性小于人工膠體，甚至在某些特殊的臨床情況下可獲益”的假設(shè)。應(yīng)用含明膠的膠體液，其損害性可能低于其他人工膠體，但是這方面的觀察研究很少，缺乏評估它們有效性和安全性的大型臨床試驗。引言液體治療是危重癥患者最常見的干預(yù)措施之一，廣泛應(yīng)用于如下病理生理情況如出血、脫水、膿毒癥、術(shù)后低血容量和休克等。靜脈輸液、血管活性藥物和正性肌力藥物，是危重癥患者復(fù)蘇的主流，也是首批證實對臨床預(yù)后有效的措施。液體復(fù)蘇的液體主要分為膠體和晶體這兩大類。根據(jù)自身的性質(zhì)和組成不同，膠體又分為人工合成的（如淀粉、低分子右旋糖酐、明膠）或天然的（白蛋白）。根據(jù)對酸堿平衡的影響，晶體也分為以下兩類：(1)“平衡”溶液如乳酸林格氏液和醋酸林格氏液，其對酸堿平衡影響最?。?2)富含氯的液體如0.9%氯化鈉液，與高氯性酸中毒進(jìn)展有關(guān)。此外，根據(jù)電解質(zhì)和有機陰離子組成的不同，市場上可用的晶體成分不一 (如含鈣溶液與無鈣溶液，或醋酸溶液與不含醋酸溶液)。根據(jù)經(jīng)典的微血管流體動力學(xué)觀點，理論上膠體在血管腔內(nèi)的分布容積是低于晶體的，故膠體比晶體更有效的恢復(fù)循環(huán)血容量。在過去的幾十年中，體液平衡和液體治療的一些傳統(tǒng)主流已受到不同方面的質(zhì)疑。第一，一個多世紀(jì)前Starling提出的液體跨半透膜轉(zhuǎn)移經(jīng)典途徑受到了質(zhì)疑。實驗研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物是調(diào)節(jié)微血管流體動力學(xué)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，這些研究促使血管流體動力生理學(xué)的修訂。第二， 在Joachim Boldt出版社發(fā)表的11個關(guān)于第三代羥乙基淀粉的安全性和有效性的研究的撤回以及接下來的關(guān)于危重患者的大型臨床研究， 證實了這類人工膠體的有害作用。第三，人工膠體潛在的負(fù)作用促使科學(xué)工作者行關(guān)于“白蛋白（含有白蛋白的溶液）作為危重癥患者復(fù)蘇策略的臨床效果”的研究。在這篇文章中，我們就危重患者容量復(fù)蘇問題進(jìn)行一個最新的述評，討論上述幾個方面，和最近可獲取的病理生理和臨床證據(jù)。微血管流體動力學(xué)和修正的Starling原理根據(jù)Starling方程式，靜水壓和膠體滲透壓（COP）梯度調(diào)節(jié)液體跨半透膜移動。Jv是單位內(nèi)皮細(xì)胞面積, A是濾過率，(Pc―Pi)為靜水壓差，(πc―πi）是膠體滲透壓差。

       基于Starling實驗，液體跨毛細(xì)血管膜分為兩個經(jīng)典的不同獨立階段。在毛細(xì)血管動脈部分，液體從毛細(xì)胞血管過濾到組織間隙，血管內(nèi)靜水壓起主導(dǎo)作用(Pc 》Pi)；相反，在毛細(xì)胞靜脈部分，液體重吸收主要是血管內(nèi)膠體滲透壓的作用()。在一項開創(chuàng)性研究中，Adamson等通過人工增加離體大鼠微血管外蛋白濃度，誘導(dǎo)組織間液COP（πi）增加,他們發(fā)現(xiàn)從毛細(xì)血管到組織間隙液體交換變化不大，提出πi 與跨毛細(xì)胞血管膜凈濾過/重吸收不相關(guān)。此外，最近其他的實驗結(jié)果也支持此假設(shè)，他們發(fā)現(xiàn)濾出的這部分液體不會再通過毛細(xì)血管重吸收，而是通過淋巴系統(tǒng)重吸收回體循環(huán)，與經(jīng)典的Starling理論相反。因此，需要一種新的方法來描述人體跨血管液體交換。

        跨血管液體交換的多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物（glycocalyx）模型該多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物已被描述為多種類型真核細(xì)胞表面的“糖衣”結(jié)構(gòu)，包括所有血管內(nèi)皮細(xì)胞的管腔側(cè)。內(nèi)皮多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物是由膜結(jié)合蛋白多聚糖和糖蛋白組成，如硫酸化肝素、硫酸化軟骨素和透明質(zhì)酸。在正常血管，該結(jié)構(gòu)與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合構(gòu)成“內(nèi)皮多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物層(endothelial glycocalyx layer, EGL)”。EGL的生理功能是維持血漿成分和避免/減少由增加的靜水壓導(dǎo)致的液體向組織間隙滲出到。目前有不同的方法來評估EGL的總?cè)莘e，如用吲哚菁綠稀釋技術(shù)來研究接受靜脈輸注大量膠體的患者的EGL總?cè)莘e;另外，在其他研究中通過測定人體內(nèi)右旋糖酐40和紅細(xì)胞的分布量來評估。但是，用這些技術(shù)評估EGL容積變異度較大，波動在700～1700ml；同樣，它的厚度波動在 0.2μm(在小的毛細(xì)血管中)～8μm(在大血管中)。根據(jù)新的多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物模型，作為液體交換發(fā)生的部位，毛細(xì)血管內(nèi)和組織間隙（比如內(nèi)皮細(xì)胞間的小空隙）是被多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物分開的；這樣就形成了一個保護區(qū)域(命名為亞多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合空間)，在此區(qū)域中實際上不含蛋白，因此COP(πsg )接近于0。在這個新方法中，Starling方程中的πi被πsg代替(πsg <πi ), 產(chǎn)生一個無重吸收的降低的J v，并被試驗數(shù)據(jù)證實。

       液體治療和內(nèi)皮多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物（glycocalyx）EGL結(jié)構(gòu)的破壞與許多臨床疾病相關(guān)，如創(chuàng)傷、全身性炎癥、手術(shù)、敗血癥、容量超負(fù)荷和糖尿病，表現(xiàn)為血漿蛋白聚糖-1、硫酸化肝素、硫酸化軟骨素和透明質(zhì)酸水平的增加。糖復(fù)合物(glycocalyx)，其結(jié)構(gòu)和功能的完整是維持微血管流體動力學(xué)生理的必須結(jié)構(gòu)。事實上，在glycocalyx結(jié)構(gòu)完整的情況下，輸注的膠體溶液(天然的或合成的)主要存留在血管腔內(nèi),反之，膠體溶液則同時分布在血管腔內(nèi)和組織間隙中，導(dǎo)致分布容量的增大，此時與“晶體液”很相似。

       目前普遍采用達(dá)到相同血流動力學(xué)目標(biāo)所需膠體與晶體量的比例(膠晶比),來比較體與膠體容量復(fù)蘇的不同效果。根據(jù)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教科書的觀點，如果要達(dá)到相同的血流動力學(xué)，所需膠體液和晶體液的比例應(yīng)該為1:3，70%以上的晶體液從血管內(nèi)滲透到組織間隙，而近乎100%的膠體液存留在血管內(nèi)。然而，最近比較膠體和晶體液體在危重患者復(fù)蘇效果的研究，意外發(fā)現(xiàn)晶膠體比最低為1:1。該發(fā)現(xiàn)的可能解釋：危重癥患者(以及膿毒癥患者)EGL存在由多種病理機制導(dǎo)致潛在的結(jié)構(gòu)損傷，導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加。因此，在針對危重癥患者的臨床實踐中，為達(dá)到相同的血流動力學(xué)目標(biāo)，膠體液的需要量往往比預(yù)期要高。

盡管一些臨床試驗顯示晶體與膠體的擴容效果是相似的，但與晶體和合成膠體相比，另一些實驗研究表明白蛋白和含白蛋白的溶液可能具有更有效的擴容效果。Bansch等研究者比較在膿毒癥大鼠內(nèi)皮通透性改變的模型中靜脈應(yīng)用5%白蛋白與乳酸林格氏液的復(fù)蘇效果，以1～4.5的比例輸注這兩種類型的液體，他們發(fā)現(xiàn)在血流動力學(xué)和生化指標(biāo)方面沒有差異，提示與晶體相比，即使在滲透性增加的條件下，白蛋白的容量擴張效果沒有降低。 利用一個離體灌注的鼠小腸模型，Wong等在比較3%白蛋白與3% 130/0.4羥乙基淀粉(HES)對腸道代謝功能和形態(tài)變化，血管、淋巴管與管腔室之間的液體交換，以及內(nèi)皮和上皮細(xì)胞屏障滲透性的影響。與白蛋白溶液相比，他們發(fā)現(xiàn)用3% HES溶液灌注小腸可導(dǎo)致血管內(nèi)液體丟失和腸腔內(nèi)液體累積，提示淀粉對內(nèi)皮和上皮屏障的損害危險比白蛋白大。值得注意的是，Wong等進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)HES聯(lián)合白蛋白(1.5%白蛋白和1.5%HES)，可抵消HES治療所觀察到的有害作用。 最近，Nelson等  利用失血性休克的鼠模型，比較新鮮冰凍血漿(FFP)、白蛋白和乳酸林格氏液對血漿容量擴張和glycocalyx結(jié)構(gòu)完整性的影響, 發(fā)現(xiàn)與HES相比，F(xiàn)FP和白蛋白具有更強的容量擴張效果， 而循環(huán)中g(shù)lycocalyx成分的水平?jīng)]有差異。根據(jù)目前微循環(huán)動力學(xué)的觀點，在glycocalyx結(jié)構(gòu)完整的健康受試者中，膠體液的擴容效果大于晶體液。隨后，Jacob 等用實驗證實了此假設(shè)，用不同的溶液進(jìn)行術(shù)前等容血液稀釋，觀察對健康患者的血漿容量影響。正如預(yù)料，他們發(fā)現(xiàn)輸注膠體液（白蛋白和淀粉）近乎100%，而輸注的晶體液不足20%保留在血管內(nèi)。

淀粉在過去的幾年中， HES的使用(尤其在重癥監(jiān)護)，一直是研究者和臨床醫(yī)生們激烈爭論的話題。在這些臨床試驗“嚴(yán)重膿毒癥中容量替代和胰島素治療的效果”(Efficacy of Volume Substitution and Insulin Therapy in Severe Sepsis)， “晶體與羥乙基淀粉比較(Crystalloid versus Hydroxyethyl Starch)”和“在北歐淀粉用于膿毒癥/膿毒癥休克(Scandinavian Starch for Severe Sepsis/Septic Shock )”中，已經(jīng)關(guān)注到HES在危重癥患者和嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者中的應(yīng)用。這些大型的隨機對照試驗和隨后的meta分析，明確報道HES的使用與死亡率增加和腎損傷有關(guān)。盡管美國FDA和歐洲藥品管理局已經(jīng)限制任何HES溶液用于危重疾病、腎功能衰竭或凝血障礙患者，但是在臨床實踐中仍廣泛應(yīng)用，它們在其他臨床條件使用的安全性仍有待確定?；谛碌耐扑]，一系列新的臨床試驗正在進(jìn)行，以檢測這些研究結(jié)果是否適用于不同的患者群體。最近，Opperer等等進(jìn)行了一項回顧性關(guān)于擇期全髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的大型隊列研究，調(diào)查膠體應(yīng)用(HES和白蛋白)和急性腎功能衰竭發(fā)生率、圍手術(shù)期血栓栓塞以及心肺并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥風(fēng)險的增加與膠體(HES和白蛋白)使用有關(guān)。然而， Haase和 Perner對該研究結(jié)果的可靠性提出了質(zhì)疑。的確，正如作者所提到的，由于回顧性的特點，這項研究可能存在一些混雜因素的偏倚，包括病人的分配、不同的基線特征以及嚴(yán)重程度的不同。Hand 等評估174例原位肝移植(OLT) 患者應(yīng)用6% HES(130/0.4) 和腎損傷的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)HES治療的99例患者在OLT后7天急性腎損傷(AKI) 的發(fā)生率是白蛋白的三倍。相類似的，Kancir等進(jìn)行一個隨機雙盲的安慰劑對照研究,  在納入的40例前列腺癌根治術(shù)患者中評估6% HES(130/0.4) 和0.9% 氯化鈉溶液的效果,，他們發(fā)現(xiàn)與0.9% 氯化鈉溶液比較，HES的使用與出血高風(fēng)險有關(guān)，但沒有觀察到腎毒性的證據(jù)。   最近一些研究旨在進(jìn)一步評估在不同亞群的患者中， HES的應(yīng)用對腎功能的可能影響。 在一項回顧性研究中，Leberle等評估創(chuàng)傷后患者輸注不同容量的HES與AKI的發(fā)生率。，輸注HES超過2000ml與低于2000ml，在第一個24h對AKI的發(fā)生沒有差異，但是，兩組中AKI的發(fā)生率似乎特別高（約為30%）。由于缺乏僅接受晶體液的對照組，本研究的結(jié)果需要謹(jǐn)慎解釋。在動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣患者中，Kieninger 等觀察了HES對AKI發(fā)生率的影響，盡管缺乏對照組，他們沒有發(fā)現(xiàn)HES用量與AKI的發(fā)生率相關(guān)。 目前，Kammerer 等正在進(jìn)行一項關(guān)于“在膽囊切除術(shù)患者中比較6%HES和5%白蛋白的容量補充效果”的臨床試驗，其結(jié)果值得等待。總體而言，大多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為使用HES對腎功能和凝血功能產(chǎn)生不利影響，可能影響到長期預(yù)后。

        白蛋白繼有關(guān)使用人工合成膠體的一些大型的臨床試驗結(jié)果后，備受關(guān)注的是，白蛋白和含白蛋白溶液在危重患者液體復(fù)蘇中潛在的有益作用。在危重患者中合理使用白蛋白存在兩個合理性：(1) 白蛋白是天然膠體,與晶體液相比，可以預(yù)見具有更有效的擴容效果。(2) 白蛋白是維持血漿COP的主要蛋白，還可以通過清除活性氧和氮物質(zhì)，具有抗氧化和抗炎特性。此外，白蛋白具有重要的配體結(jié)合能力，結(jié)合多種內(nèi)源性和外源性物質(zhì)，可作為調(diào)節(jié)酸堿平衡的緩沖體系。因此，盡管一些研究者關(guān)注白蛋白與其他溶液對血流動力學(xué)和血漿擴容的影響，但另一些研究者則關(guān)注白蛋白補充的直接效果，其針對一個具體的血漿白蛋白濃度而非血流動力學(xué)參數(shù)。   目前有多種外源性白蛋白的配方，具有不同的濃度和含不同溶媒的電解質(zhì)。近期有研究比較4%或20%白蛋白和0.9%氯化鈉溶液對骨骼肌微循環(huán)的影響。與0.9%氯化鈉溶液比較，兩種濃度(4%和20%)的白蛋白均明顯改善了微循環(huán)灌注，但兩種濃蛋白之間無顯著差異?？紤]到白蛋白溶液對酸-堿平衡潛在的影響，在理論上其應(yīng)用可能會影響PH值。最近，有研究比較在30例有低蛋白血癥的危重患者中，快速輸注20%人血白蛋白對酸堿狀態(tài)和電解質(zhì)的影響?？焖佥斪?0%白蛋白后，動脈內(nèi)PaCO2、血乳酸、鈉和鉀的濃度沒有變化，但血漿中氯離子濃度略有下降。由于白蛋白溶液中相對低的氯離子含量，導(dǎo)致血漿中離子差異降低和一個堿化效應(yīng)然而，白蛋白溶度和酸的濃度（A TOT）的增加，導(dǎo)致一個酸化效應(yīng)。由此，在觀察到的整體效應(yīng)是血漿中碳酸氫鹽和堿過剩輕度的下降，血漿PH沒有任何顯著變化。最近，一些研究者開始關(guān)注不同膠體和晶體溶液靜脈輸注速度對血管內(nèi)容量擴張的影響。Bark 等在膿毒癥的實驗?zāi)Ｐ椭?，發(fā)現(xiàn)緩慢速度輸注膠體時，血漿容量擴張更大但這一結(jié)果在0.9%氯化鈉中不成立。盡管機制還不十分清楚，但研究者在膿毒癥豚鼠模型中比較緩慢輸注和彈丸式輸注白蛋白和右旋糖酐的效果，獲取了相似的結(jié)果。總之，這些潛在的機制和臨床相關(guān)性還需要進(jìn)一步的研究。

       明膠明膠是最早用于人類液體復(fù)蘇的人工合成膠體之一。明膠是膠原蛋白的降解產(chǎn)物，在ICU和手術(shù)室經(jīng)常作為一個血漿擴容劑。一般來說，與其他合成膠體比較，明膠溶液對腎臟系統(tǒng)和凝血因子的損害是比較低的。然而，有關(guān)它們安全性證據(jù)的大隨機對照試驗是出人意外地缺乏。在最近的一個隨機雙盲對照研究中，對25例腹腔鏡膽囊切除術(shù)的成年患者給予4%琥珀酰明膠或6% HES，發(fā)現(xiàn)他們擴容效應(yīng)相似，但沒有發(fā)現(xiàn)與臨床相關(guān)的有害影響的任何證據(jù)。相類似的，在出血性休克大鼠模型中，給予3%高滲鹽水、6% HES或4%琥珀酰明膠進(jìn)行容量復(fù)蘇，他們以相似的擴容效應(yīng)恢復(fù)腸道微循環(huán)，但0.9%的氯化鈉溶液則沒有此效果， 盡管達(dá)到相似的血流動力學(xué)目標(biāo)。 最后，尤其在毛細(xì)血管滲透性增加的患者，類似的結(jié)果已被觀察到，即肺水腫和組織缺氧進(jìn)展是液體超載的普遍結(jié)果。最近一個研究發(fā)現(xiàn)，在急性肺損傷的豬模型中，輸注琥珀酰明膠或6% HES (130/0.42)進(jìn)行容量復(fù)蘇，能夠降低的彌漫性的肺泡損傷。關(guān)于明膠對危重患者的潛在利弊，在未來幾年里可能出現(xiàn)新的觀點。目前進(jìn)行的一個關(guān)于“針對嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克早期的容量復(fù)蘇”的前瞻雙盲隨機對照試驗(NCT02715466), 旨在觀察明膠的有效性和安全性。

結(jié)論：
       液體治療是危重癥患者搶救中最常見最重要的干預(yù)措施，許多研究已經(jīng)觀察了不同類型的液體對血流動力學(xué)、容量擴張和器官功能障礙(如腎功能衰竭和凝血功能紊亂)的影響。總體而言，由于它們與AKI和凝血功能紊亂的進(jìn)展有關(guān)，目前文獻(xiàn)建議人工合成膠體應(yīng)避免使用(HES) 或慎重使用(明膠)。盡管缺乏有效性的結(jié)論性數(shù)據(jù), 除外創(chuàng)傷性腦損傷的患者，白蛋白溶液被認(rèn)為存在潛在的有利作用(主要對膿毒癥休克患者)。盡管最近的臨床試驗沒有證實以前的研究結(jié)果，但是對于富含氯化物的晶體液如0.9%氯化鈉，可能與更高的腎功能衰竭發(fā)病率有關(guān)，應(yīng)避免使用。一個基于多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物(glycocalyx)結(jié)構(gòu)的新的跨半透膜流體微動力學(xué)方法，為評估治療液體在體內(nèi)分布的研究開辟了新的路徑。如果glycocalyx結(jié)構(gòu)完整，膠體主要存留在血管內(nèi)，而晶體轉(zhuǎn)移到組織間隙。然而，在內(nèi)皮glycocalyx損傷和滲透性增加的情況下，膠體和晶體均會轉(zhuǎn)移到組織間隙，導(dǎo)致兩種類型液體的擴容效應(yīng)降低。盡管這種方法目前是不可行的，但在理論上，全血是補充血容量的理想溶液。